Situs web iki nggunakake cookie supaya kita bisa nyedhiyani pengalaman panganggo sing paling apik. Informasi Cookie disimpen ing browser lan nglakoni fungsi kayata ngenali sampeyan nalika sampeyan bali menyang situs web kita lan ngewangi tim supaya ngerti bagian-bagian situs web sing paling sampeyan narik kawigaten lan migunani.
Keterlibatan sistem kekebalan ing RDEB (2023)
Panaliten iki bakal mbantu kita ngerti kepiye inflamasi kronis ing RDEB bisa disebabake lan, ing mangsa ngarep, gejala kayata nyeri, parut sing ngrusak lan kanker kulit sing diobati lan dicegah.
Ringkesan proyek
Dr Yanling Liao lan Prof Mitchell Cairo kerja ing New York Medical College, AS nyinaoni inflamasi ing resesif dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB). Inflamasi yaiku cara sistem kekebalan awak dhewe nanggepi tatu utawa infeksi lan biasane mandheg sawise tatu kasebut mari. Yen ora mandheg, bisa nyebabake karusakan terus-terusan, jaringan parut (fibrosis) lan bisa nyebabake kanker kulit. Pakaryan iki kanggo nyinaoni kulit model kanthi gen COL7A1 sing rusak kanggo ndeleng kepiye inflamasi kronis ing RDEB iki bisa disebabake lan, ing mangsa ngarep, diobati lan dicegah.
Babagan pendanaan kita
Pimpinan Riset | Dr Yanling Liao |
Lembaga | Universitas Kedokteran New York, New York, AS |
Jinis EB | RDEB |
Keterlibatan pasien | ora ana. Iki minangka karya pra-klinis sing ora nglibatake wong |
Jumlah pendanaan | € 250,000 co-mbiayai karo DEBRA Irlandia |
Dawane proyek | 3 taun |
Tanggal wiwitan | Juli 2020 |
ID internal Debra | Liao1 |
Rincian proyek
Panliten iki nemokake yen sel kulit RDEB wis ngalami owah-owahan sing bakal ngidini kanker tuwuh lan nyebar sadurunge ana kanker kulit sing katon. Pangobatan awal kanggo nyuda owah-owahan kasebut bisa nyegah kanker kulit kedadeyan utawa alon-alon.
Gejala RDEB sing disebabake dening proses inflamasi alami kulit bisa uga dibantu dening obat anti-inflamasi sing nyuda zat tartamtu ing kulit, utamane sing diarani interleukin-1.
Asil riset iki diterbitake ing September 2023. Artikel babagan temuan kanggo pamirsa lay uga kasedhiya.
Peneliti Utama: Dr Yanling Liao, Asisten Profesor Pediatrik.
Yanling Liao pikantuk gelar Bachelor of Science in Biology ing Xiamen University, PR China lan PhD saka Departemen Biochemistry ing Albert Einstein College of Medicine, New York, nyelidiki mekanisme regulasi transkripsi RNA. Dheweke nindakake latihan postdoctoral ing laboratorium Dr. Helen Blau ing Departemen Imunologi & Mikrobiologi ing Sekolah Kedokteran Universitas Stanford, California, lan banjur gabung karo laboratorium Dr. Mitchell Cairo ing Departemen Pediatrik, Columbia University Medical Center, New York. Dr. Liao dadi Asisten Riset Profesor Pediatrik ing 2011 lan Asisten Profesor Pediatrik ing 2014 ing New York Medical College, ing ngendi riset utama dheweke fokus ing pangembangan praklinis terapi sel induk lan protein kanggo RDEB.
Co-investigator: Profesor Mitchell Cairo, Ketua Madya Departemen Pediatrik & Profesor Pediatrik, Kedokteran, Patologi, Mikrobiologi, Imunologi, Biologi Sel & Anatomi ing NYMC.
Profesor Mitchell Cairo saiki dadi Ketua Associate lan Profesor (kanthi jabatan) ing Departemen Pediatrik ing New York Medical College (NYMC). Posisi kepemimpinan tambahan saiki kalebu dadi Kepala Divisi Hematologi Pediatrik, Onkologi lan Transplantasi Sel Induk, Direktur Program Program BMT Dewasa & Pediatrik, Direktur Kanker Kanak-kanak lan Remaja lan Pusat Penyakit Darah, Direktur Kedokteran lan Ilmiah saka Laboratorium Teknik Seluler lan Tisu GMP ing Westchester Medical Center (WMC), Direktur Program Hematoterapi WMC lan Program Hematoterapi WMC lan WMC. Janjian akademik tambahan Dr. Cairo kalebu dadi Profesor Kedokteran, Patologi, Mikrobiologi lan Imunologi lan Biologi Sel lan Anatomi lan Kesehatan Umum ing NYMC.
"Wis dingerteni manawa inflamasi kronis lan fibrosis nyumbang kanggo pangembangan karsinoma sel skuamosa ing pasien karo RDEB. Tanggepan inflamasi, sing minangka sistem pertahanan alami ing awak kita, mesthine bakal ditanggulangi sawise mbela infeksi lan / utawa ciloko, nanging ora ditanggulangi ing pasien karo RDEB. Nanging, iki berkembang dadi kondisi kronis sing ora dikarepake ing pasien kasebut. Dadi, investigasi kita bakal mbantu kita ngerteni kepiye sel kekebalan ing kulit diganti kanthi wektu kanggo nanggepi owah-owahan ing lingkungan mikro dermal. Panaliten iki bakal mbantu kita ngerti mekanisme inflamasi kronis lan ngenali target novel kanggo perawatan utawa nyegah inflamasi kronis lan fibrosis ing pasien karo RDEB."
Dr Yanling Liao
Judhul Grant: Ngenali mekanisme kekebalan bawaan lan adaptif sing ana gandhengane karo fibrosis ing model kewan RDEB
Ana rong jinis inflamasi, sing pisanan yaiku sing dimediasi mikroba (umpamane anane bakteri), lan sing liyane ora ana organisme mikroba, uga diarani inflamasi steril. Fitur sing nemtokake inflamasi steril yaiku bisa nyebabake proses inflamasi kronis lan fibrosis. Adhedhasar studi preclinical awal kita, bisa uga pasien karo RDEB bisa lair kanthi inflamasi steril lan luwih bingung karo inflamasi sing dimediasi mikroba amarga kekurangan Kolagen 7. Iki nyebabake tantangan sistemik sing ana gandhengane karo EB - luwih saka mung masalah kulit lan mukosa. Peradangan sing terus-terusan lan ora bisa ditanggulangi banjur nyebabake masalah kronis, fibrosis lan pungkasane bisa disambungake karo perkembangan karsinoma sel skuamosa. Mulane penting kanggo mangerteni mekanisme proses inflamasi awal iki. Panaliten sing diusulake bakal nglibatake model RDEB sing ora duwe COL7A1 kanggo neliti jinis sel kekebalan sing nyusup ing kulit ing kahanan steril.
Klompok kasebut uga bakal ndeleng sinyal molekul apa sing nyebabake infiltrasi, kepiye sesambungan karo siji liyane lan lingkungan mikro kulit. Adhedhasar asil kasebut, dheweke bakal nyelidiki yen sinyal molekul bisa mandheg utawa kalem kanggo nyegah pangembangan inflamasi kronis lan fibrosis.
Unsur-unsur saka rong jinis respon imun (bawaan lan adaptif), loro-lorone wis dituduhake nduweni peran penting kanggo micu fibrosis ing akeh sistem organ kayata paru-paru lan ati. Nanging, perane ing inflamasi kronis lan fibrosis ing RDEB isih kurang dimangerteni.
Panaliten sing diusulake bakal nyelidiki urutan respon imun lan hubungane karo transduksi sinyal ing kulit kanggo mangerteni kemajuan lan owah-owahan respon imun.
Dikarepake yen kanthi nemtokake jalur sinyal, karya iki bakal mbukak mekanisme sing ana hubungane karo inflamasi lan fibrosis, ngenali target potensial kanggo intervensi awal lan pangembangan terapi kekebalan novel lan luwih efektif ing RDEB.
Inflamasi minangka sistem pertahanan alami awak marang infeksi lan/utawa ciloko. Nanging, akeh panaliten nuduhake yen karsinoma sel skuamosa kulit ing pasien karo RDEB muncul ing situs inflamasi kronis sing terus-terusan. Kulit pasien karo RDEB digandhengake karo lesi sing disebabake trauma uga kolonisasi mikroba. Kepiye respon inflamasi berkembang dadi kondisi kronis sing ora dikarepake ing pasien karo RDEB ora jelas. Ing panliten iki, kita nemokake manawa, sanajan sadurunge tumor kedadeyan, sel dermal wis nampilake fitur sing ndhukung pertumbuhan tumor lan metastasis, padha karo sing diamati ing kulit sing tuwuh tumor. Fitur kasebut kalebu panggunaan energi sing diowahi (metabolisme anaerobik), sel epidermis proliferatif, proliferasi lan aktivasi sel imun sing ditingkatake, aktivasi fibroblast, angiogenesis sing ditingkatake, lan sapiturute. saka transformasi tumor lan suggest sing intervensi awal kanggo modulate microenvironment dermal iki dibutuhake kanggo individu karo RDEB, kanggo bisa tundha utawa nyegah pangembangan tumor.
Kita uga ngukur macem-macem mediator inflamasi ing kulit lan ngenali interleukin 1 (IL-1α) minangka faktor utama (sitokin) sing miwiti respon inflamasi wiwit lair lan luwih njaga inflamasi kronis karo sitokin inflamasi liyane (kayata IL-6 lan TNF). Kita uga validasi efek saka IL-1α ing ngowahi fenotipe fibroblasts RDEB. Pasinaon kita nuduhake yen inhibisi IL-1α, utawa kanthi kombinasi karo inhibitor marang sitokin liyane sing muncul ing wektu sing luwih suwe tinimbang IL-1α, bisa dadi terapi anti-inflamasi sing efektif. Ing temuan riset iki wis diterbitake online.
Sinau kita fokus kanggo mangerteni mekanisme inflamasi ing model tikus RDEB. Kita nliti gen sing ditulis ing jinis sel individu (kayata sel epidermis, sel dermal, sel kekebalan, sel saraf lan sel vaskular ing kulit) ing tikus RDEB lan mbandhingake karo tikus sing sehat. Kita nemokake manawa kabeh sel wis ngalami owah-owahan metabolisme menyang glikolisis aerobik, minangka respon marang lingkungan dermal hypoxia (kurang oksigen). Glikolisis sing ditingkatake minangka fitur utama sel kanker lan target kanggo terapi kanker. We postulate sing hypoxia induce signaling lan glikolisis uga bisa dadi target kanggo intervensi terapeutik ing RDEB. Kita uga nemokake sawetara ekspresi gen utawa populasi sel sing unik ing RDEB sing ana hubungane karo perkembangan patologis RDEB. Adhedhasar ekspresi tambah saka sawetara faktor sing ana ing daur ulang umpan balik negatif, kita bisa nggambarake manawa kulit RDEB nyoba ngimbangi karusakan jaringan kanthi nggawe lingkungan suppressive kekebalan kanggo ningkatake penyembuhan luka.
Nanging, iki kanthi biaya nyuda fungsi sel T (kaya sing dituduhake kanthi ekspresi PD-1 sing tambah ing sel T, sing minangka mekanisme kanggo nyegah tumor) lan nambah risiko ngembangake kanker. Ing sisih liya, iki mbukak pilihan kanggo blokade PD-1 kanggo nyegerake maneh fungsi sel T ing RDEB. Ana uga aktivasi jalur sinyal sing beda kanggo nanggepi inflamasi. Kita nyoba kanggo ngenali faktor apa sing dadi mediasi saben jalur lan ing wektu apa faktor kasebut katon lan/utawa ilang. Iki bakal menehi target kanggo intervensi terapeutik. Nganti saiki, salah sawijining faktor sing bisa dadi target terapeutik yaiku interleukin (IL) -1a, sing tingkate luwih dhuwur tinimbang kabeh faktor inflamasi liyane ing bayi lan terus nambah kanthi umur. Kemungkinan sinyal bebaya ing RDEB awal sing ngaktifake kabeh cascade inflamasi ing ngisor iki. Sinyal bebaya liyane bisa dadi faktor kekebalan sing diarani lengkap 3 (C3). Faktor iki diidentifikasi ing cairan blister saka tikus RDEB sing nembe lair lan dituduhake banget ing populasi fibroblast (sel dermal) tartamtu sing nduweni sifat sing padha karo sing bakal ditemokake ing fibroblast sing gegandhengan karo kanker.
Pasinaon ing mangsa ngarep bakal nemtokake efek pamblokiran IL1a lan C3 kanggo nyuda inflamasi ing RDEB. (Saka laporan kemajuan 2022.)