Perawatan blister sing luwih apik kanggo EBS
Langkah pisanan ing pangembangan cara anyar kanggo ngobati lepuh EBS nggunakake zat sing ngganti DNA sel kulit kanggo nambah kualitas urip kanggo bocah lan wong diwasa sing nandhang penyakit iki.
Prof John Connelly kerja ing Queen Mary University, London, UK ing proyek iki kanggo sinau penyembuhan blister EBS ing laboratorium. Panel perawatan potensial bakal dites ing sel kulit sing ditanam ing piring ing laboratorium kanggo ngenali sing bisa ngganti struktur DNA lan bisa dilanjutake kanggo tes luwih lanjut. Waca liyane babagan proyek saka co-funder kita lan blog peneliti kita.
Babagan pendanaan kita
| Pimpinan Riset | Prof John Connelly |
| Lembaga | Institut Blizard, Universitas Victoria London London, Inggris |
| Jinis EB | EBS |
| Keterlibatan pasien | Ora Ana |
| Jumlah pendanaan | £199,752 (dibiayai bebarengan karo Riset Medis Tindakan kanggo Anak) |
| Dawane proyek | 3 taun |
| Tanggal wiwitan | 1 September 2023 |
| ID internal DEBRA | GR000021 |
Rincian proyek
Peneliti nemokake manawa owah-owahan genetik EBS ngowahi produksi protein sing nggawe inti ing saben sel. Nukleus minangka wadhah kanggo kromosom sèl lan rusak ing sel kasebut - katon salah wangun ing mikroskop. Iki misale jek nggawe sel tumindak kaya-kaya rusak terus. Dheweke ora bisa nanggapi kanthi tepat kanthi nggawe protein sing dibutuhake nalika kulit uga rusak utawa radhang. Ing ndhuwur kerentanan mekanik/struktural kulit EB, kemampuan sing bisa dikurangi kanggo ndandani tatu bisa ditargetake kanggo nambah gejala.
Ing taun pisanan proyek iki, peneliti ngembangake sel kulit saka wong sing duwe EBS uga ngganti sel kulit sing wis berkembang apik ing laboratorium supaya bisa tumindak kaya sel saka wong sing duwe EBS. Dheweke wis nggunakake sel kasebut kanggo model penyembuhan tatu kanthi ndeleng suwene wektu kanggo nutup goresan ing lapisan sel sing tuwuh. Pasinaon awal wis nemtokake beda ing sel EBS dibandhingake karo sel normal lan tahap sabanjure proyek bakal weruh yen perawatan bisa mbalikke beda kasebut lan nambah kinerja sel kasebut ing model penyembuhan tatu.
Peneliti nampilake proyek kasebut minangka a poster ing April 2024.
Peneliti Utama:
Prof John Connelly minangka pimpinan ing mekanobiologi kulit lan mekano-sensing seluler. Laboratorium dheweke nggunakake macem-macem model in vitro kanggo mbedakake mekanisme sing bisa dirasakake sel kulit lan nanggapi isyarat mekanik lan peran sinyal kasebut ing kesehatan lan penyakit kulit.
Co-peneliti:
Prof David Kelsall minangka ahli penyakit kulit genetik manungsa. Laboratorium dheweke nggunakake metode biologi genomik lan sel kanggo neliti patogenesis penyakit kulit manungsa.
Prof Julien Gautrot minangka ahli biomaterial, lan laboratorium ngembangake bahan anyar kanggo pangiriman sel lan gen. Kajaba iku, dheweke duwe keahlian ing teknologi organ-on-chip, lan timnya wis ngrancang sistem anyar kanggo model kulit lan aktuasi mekanik.
Kolaborasi:
Prof Adrian Heagerty, Universitas Birmingham.
"Panaliten kasebut bakal dadi langkah pertama kanggo ngembangake pendekatan novel kanggo ngobati EBS lan bakal nggawe dhasar kanggo nerjemahake terapi kasebut dadi mupangat pasien."
- Prof John Connelly
Judhul Grant: Nargetake regulasi gen epigenetik ing epidermolisis bullosa simplex
Epidermolysis bullosa simplex (EBS) yaiku penyakit kulit genetis langka sing disebabake dening mutasi keratin ing epidermis, lan wiwit lair nyebabake kulit rapuh sing rawan blistering nyeri. Saiki ora ana obat kanggo EBS, lan terapi anyar kanggo ngowahi keruwetan penyakit duweni potensi kanggo nyedhiyakake keuntungan utama lan ningkatake kualitas urip kanggo bocah lan kulawarga sing nandhang penyakit iki. Pasinaon paling anyar dening laboratorium kita wis nemtokake owah-owahan sing beda lan ing inti sel kanthi mutasi keratin, sing ndadekake hipotesis yen struktur nuklir lan organisasi DNA nyumbang kanggo gejala lan keruwetan EBS. Kajaba iku, kita ngusulake manawa panggunaan senyawa sing ana sing dikenal minangka 'inhibitor epigenetik', sing ngatur kemasan DNA ing inti, duweni potensi kanggo mbenerake struktur nuklir ing keratinosit EBS lan nambah perbaikan blister. Mulane proyek iki nduweni tujuan kanggo nemtokake owah-owahan tingkat molekuler ing organisasi nuklir sing disebabake dening mutasi EBS lan kanggo nindakake tes awal panel pilih inhibitor epigenetik kanggo ndeleng apa bisa ningkatake penyembuhan luka lan resolusi blister ing laboratorium. Panaliten kasebut bakal dadi langkah pertama kanggo ngembangake pendekatan novel kanggo ngobati EBS lan bakal nggawe dhasar kanggo translasi terapi kasebut dadi mupangat pasien. Langkah sabanjure sawise sinau iki yaiku milih obat sing paling efektif lan diterusake menyang tes luwih lanjut lan uji klinis.
Epidermolysis bullosa simplex (EBS) yaiku penyakit kulit blistering langka sing disebabake dening mutasi genetik ing keratin epidermis. Nalika efek mekanik sakabèhé mutasi keratin iki ing kulit rapuh lan blistering wis mantep, efek ing jalur sinyal biokimia intraselular lan respon inflamasi tetep ora jelas. Mulane proyek iki nduweni tujuan kanggo mbedakake efek mutasi sing nyebabake EBS ing respon stres keratinosit lan inflamasi.
Nganti saiki, kita wis ngasilake garis sel keratinosit anyar sing nyatakake keratin 14 (K14) kanthi rong mutasi sing beda-beda sing bisa nyebabake EBS, lan kita wis ngalami owah-owahan sing nggegirisi ing inti sel kasebut, sing nampilake inti sing cacat lan ora teratur kanthi ekspresi protein amplop nuklir kunci. Kita uga nemokake manawa sel kasebut nambah ekspresi awal saka protein respon stres kunci lan gagal ngatur protein kasebut minangka respon kanggo stres eksternal, kayata radiasi ultraviolet. Profil ekspresi gen liyane wis nemokake pranala menyang faktor pertumbuhan sing cacat lan ekspresi sitokin ing keratinosit EBS. Bebarengan, temuan kasebut nuduhake jalur sinyal potensial ing ngendi deformitas nuklir ing sel EBS micu ekspresi konstitutif protein respon stres lan sinyal inflamasi. Panemuan kasebut luwih nuduhake manawa, saliyane dadi luwih lemah sacara mekanis, epidermis pasien EBS bisa uga duwe gangguan kapasitas kanggo respon stres lan ndandani jaringan. Mangkono, nargetake jalur iki bisa dadi strategi potensial kanggo ningkatake penyembuhan luka ing pasien EBS, nanging riset tambahan dibutuhake kanggo ngonfirmasi mekanisme kasebut.
Ing panaliten sadurunge, kita mirsani yen keratinosit kanthi mutasi sing nyebabake EBS nampilake ekspresi lamina nuklir sing owah, yaiku regulator utama struktur nuklir lan organisasi genom. Temuan kasebut nyebabake hipotesis manawa keratinosit EBS wis ngowahi arsitektur nuklir sing nyebabake ekspresi gen lan patogenesis penyakit. Tujuan sakabèhé saka proyèk sing diusulaké yaiku kanggo nemtokake akibat saka mutasi keratin sing nyebabake EBS ing arsitektur nuklir lan regulasi gen epigenetik. Kajaba iku, kita ngarahake kanggo njelajah apa modulasi ekspresi gen karo inhibitor epigenetik.
Rencana kerja kasebut kalebu telung tujuan utama / tujuan:
1. Nggawe model 3D HSE EBS kanthi aktuasi stres mekanik sing dikontrol.
2. Evaluasi panel inhibitor epigenetik kanggo ningkatake perbaikan tatu ing model 3D EBS.
3. Neliti mekanisme regulasi epigenetik lan gen kanggo inhibitor sing dipilih.
Tujuan anyar kaping papat ditambahake ing proyek kasebut sawise panemuan anyar yen deformasi nuklir lan fragility wis kena pengaruh ing aktivasi jalur cGAS-STING, sing ngrasakake DNA sitosol lan micu ekspresi gen inflamasi, kayata interferon tipe I:
4. Neliti respon inflamasi lan stres sing diowahi ing keratinosit EBS.
(Saka laporan kemajuan Juli 2025.)
Tujuan sakabèhé proyek iki yaiku kanggo mangerteni carane epidermolysis bullosa simplex (EBS) mengaruhi ekspresi gen ing keratinosit lan njelajah apa kelas obat tartamtu sing dikenal minangka 'inhibitor epigenetik' bisa mbantu mbenerake ekspresi gen lan mbantu ningkatake penyembuhan blister ing EBS. Tujuan khusus proyek kasebut yaiku kanggo nemtokake cara regulasi gen diowahi ing sel EBS lan nemtokake peran faktor epigenetik, sing nuduhake carane DNA dibungkus ing jero inti. Kita banjur rencana kanggo neliti carane perawatan karo panel saka inhibitor epigenetik beda mengaruhi penyembuhan tatu lan struktur jaringan 3D nggunakake model kulit direkayasa ing lab.
Sajrone taun pisanan proyek kasebut, kita wis fokus kanggo nggawe alat utama lan optimalisasi protokol eksperimen kanggo nindakake pasinaon kasebut. Karya iki kalebu ngrancang garis keratinosit anyar kanthi rong mutasi keratin sing beda, sing dikenal nyebabake EBS, lan kontrol sing cocog karo genetis. Saiki kita wis ngonfirmasi manawa sel kasebut nyatakake tingkat keratin mutan lan normal sing padha lan introduksi keratin mutan nyebabake pembentukan agregat keratin, kaya sing diamati ing kulit pasien lan sel kultur. Kita uga wis entuk garis sel sing asale saka pasien anyar kanthi mutasi sing cocog lan ngoptimalake kahanan budaya, lan kita wis nyiyapake tes kanggo nganalisa penutupan tatu goresan lan model budaya 3D nggunakake kabeh sel kasebut.
Kita bubar wiwit menehi ciri efek mutasi keratin ing garis rekayasa ing faktor epigenetik ing keratinosit. Pasinaon awal nuduhake yen mutasi EBS nyebabake sawetara owah-owahan penting ing struktur lan organisasi inti ing keratinosit. Temuan kasebut wis menehi kontribusi sing apik kanggo tujuan pertama proyek kasebut, kanthi ciri negara epigenetik keratinosit EBS. Kanthi kahanan budaya sing dioptimalake lan tes kasebut ing ndhuwur, kita saiki wis diselehake kanthi apik kanggo neliti pengaruh owah-owahan epigenetik kasebut ing fungsi sel lan jaringan lan apa bisa diowahi dening inhibitor epigenetik kanggo nambah penyembuhan tatu ing tahap sabanjure proyek kasebut. (Saka laporan kemajuan 2024.)