Skip isi

Terapi gen permanen kanggo DEB

Langkah pisanan kanggo ngganti gen kolagen sing rusak nggunakake terapi pengganti gen anyar ing perawatan permanen sing bakal nyuda gejala kulit DEB.

Gambar Dr Joanna Jackow.

Dr Joanna Jacków kerja ing King's College, London, UK ing proyek iki kanggo ndeleng apa gen sing rusak sing tanggung jawab kanggo gejala DEB bisa didandani kanthi permanen nggunakake terapi penggantian gen anyar. Pendekatan anyar iki kudu dites dhisik ing sel kulit ing laboratorium kanggo nuduhake manawa bisa ngganti kabeh gen sing rusak lan iki bisa ditindakake kanthi efek permanen.

Waca liyane ing blog kita saka Dr Jacków lan Dr Graham.

 

Babagan pendanaan kita

 

Pimpinan Riset Dr Joanna Jacków
Lembaga King's College, London, UK
Jinis EB DEB
Keterlibatan pasien Ora ana - sel kulit sing tuwuh ing laboratorium
Jumlah pendanaan £194,770 dibiayai bareng karo CureEB
Dawane proyek 3 taun
Tanggal wiwitan 16 Januari 2024
ID internal DEBRA GR000032

 

Rincian proyek

Langkah pisanan saka proses nglebokake gen sing kerja wis digayuh ing sel 'gampang digunakake' ing laboratorium. Peneliti saiki nggarap cara sing aman lan efektif kanggo nindakake iki ing sel kulit pasien. Peneliti wis nggunakake nanopartikel kanggo nggawa gen kerja menyang sel ing sajian lan saiki nyoba ing kulit model.

Asil wis diterbitake ing 2024 ing Jurnal Dermatologi Inggris lan ing Jurnal Dermatologi Investigatif.

Dr Jacków nampilake nganyari babagan proyek kasebut ing Minggu Anggota 2024:

Peneliti Utama:

Dr Joanna Jacków wis pengalaman ekstensif lan rekaman trek buktiaken ing terapi gen epidermolysis bullosa lan aplikasi editing gen. Dr Jacków wis nduduhake panyuntingan gen sing efisien nggunakake macem-macem alat panyuntingan gen, kalebu CRISPR-Cas9, panyuntingan basa lan prima, ing DEB kanggo ndandani mutasi kanthi tepat ing keratinosit, fibroblast lan sel punca pluripotent (iPSCs).

Co-peneliti:

Prof John McGrath wis ngembangake terapi sel DEB sing luwih maju adhedhasar injeksi fibroblast sing dikoreksi COL7A1, nuduhake safety lan khasiat awal ing uji klinis. Dheweke bakal fokus ing pilihan sampel sel lan karakterisasi lan bakal mbantu nggawe pipa kanggo terjemahan klinis kanthi cepet saka terapi gen COL7A1 anyar ing pasien.

Prof Stephen Hart (UCL, GOSH, London) duwe pengalaman ekstensif ing formulasi pangiriman novel lan metode asam nukleat terapeutik kanthi nanopartikel non-virus lan aplikasi kanggo perawatan penyakit kalebu fibrosis kistik, neuroblastoma, dyskinesia ciliary primer, lan naevi melanocytic kongenital. .

"Ngrungokake wong sing duwe DEB, kita ngerti yen impen "krim gen" paling dhuwur ing dhaptar pesenan saben wong… Proyek riset anyar kita yaiku babagan ngembangake terapi gen COL7A1 topikal permanen. Ing tahap iki, kita pengin ngembangake teknologi anyar kanggo nglebokake salinan lengkap gen COL7A1 kanthi aman menyang genom wong sing duwe DEB.

- Dr Joanna Jacków

Judhul hibah: Penggantian Superexon PASTE-Mediated saka COL7A1 minangka Perawatan kanggo Dystrophic Epidermolysis Bullosa

Sajrone 30 taun kepungkur, kita wis ngerti yen DEB disebabake varian DNA ing gen kolagen tipe VII (COL7A1). Tanpa gen COL7A1 sing fungsional, kulit ora bisa nggawe protein kolagen tipe VII sing cukup, sing tegese kulit kurang tahan kanggo tatu lan lepuh berkembang. Tantangan kanggo peneliti yaiku carane ngganti utawa ndandani gen COL7A1. Ngrungokake wong sing duwe DEB, kita ngerti manawa impen "krim gen" paling dhuwur ing dhaptar pesenan saben wong.

Kita uga bungah amarga kemajuan anyar ing ngembangake produk gen COL7A1 topikal anyar dening kolega ing Universitas Stanford kanthi kemitraan karo Krystal Biotech, sanajan pendekatan kasebut kudu aplikasi bola-bali kanggo duwe efek sing tahan suwe. Proyek riset anyar kita yaiku babagan ngembangake terapi gen COL7A1 topikal permanen. Ing tahap iki, kita pengin ngembangake teknologi anyar kanggo nglebokake salinan lengkap gen COL7A1 kanthi aman menyang genom wong sing duwe DEB. Sistem terapi gen anyar diarani PASTE, sing tegese "Tambahan sing Bisa Diprogram liwat Elemen Penargetan Khusus Situs". Kanggo proyek iki, kita bakal nggunakake PASTE kanggo nglebokake gen COL7A1 menyang sel kulit DEB. Banjur kita bakal mriksa apa bisa mulihake kolagen jinis VII. Banjur kita bakal ngoptimalake sistem pangiriman lipid kanggo mesthekake yen terapi kasebut bisa ditrapake ing kulit lan ora mung ing sel. Saiki, kita ora nindakake uji klinis, nanging iki bakal dadi rencana sabanjure.

Proyek iki fokus ing ngembangaken niat kanggo nambani perawatan kanggo dystrophic epidermolysis bullosa (DEB). Kemajuan gedhe wis digawe ngembangake terapi gen topikal kanggo DEB nggunakake vektor virus non-integrasi kanggo ngirim COL7A1 menyang kulit sing tatu sanajan administrasi bola-bali perlu kanggo entuk manfaat sing tetep.

Minangka pendekatan luwih, kita ngarahake nggunakake integrasi permanen gen COL7A1 lengkap kanthi nggunakake tambahan sing bisa diprogram liwat unsur penargetan khusus situs (PASTE). PASTE nggabungake kekhususan lan keamanan panyuntingan utama kanthi kapasitas integrasi serine sing gedhe kanggo ngenalake materi nganti 36kb ing situs sing direkayasa khusus ing genom. Integrasi permanen gen COL7A1 lengkap bakal ngidini pendekatan panyuntingan DNA "siji ukuran pas kabeh".

Kaping pisanan, kita bakal milih lan menehi ciri keratinosit lan / utawa fibroblast saka kulit pasien DEB. Kita banjur bakal ngesyahke desain mbangun PASTE nggunakake electroporation saka plasmid selaras. integrasi gen COL7A1 bakal dikonfirmasi nggunakake PCR- lan urutan Sanger. Sèl sing kasil diowahi bakal diisolasi lan dikarakterisasi maneh kanggo nliti nylametake kolagen tipe VII. Sawise validasi desain konstruksi, minangka pengganti DNA plasmid, enzim PASTE bakal dikirim liwat mRNA elektroporasi sing disintesis in-vitro. Sabanjure, kita bakal fokus ing cara pangiriman, ngembangake nanopartikel berbasis lipid (LNP) sing ditargetake reseptor kanggo ngirim mesin PASTE menyang sel target. Tampilan phage bakal ngenali urutan peptida sing ikatan banget lan luwih seneng karo fibroblast lan keratinosit. Komponen lipid bakal diselidiki kanggo cocog kanggo aplikasi topikal ing model kulit 3D. Ing ringkesan, proyek iki ngarahake ngembangake terapi pengganti gen anyar kanggo DEB.

Proyek kita duwe rong tujuan utama:

Kaping pisanan, kita pengin njupuk salinan kabeh gen sing ora mutasi lan nglebokake menyang DNA pasien supaya sel-sel bisa miwiti nggawe protein sing dibutuhake kanggo kulit sing sehat. Iki bakal ngidini kita nggawe genotip-agnostik (yaiku, ora preduli mutasi sing dialami pasien) lan obat permanen. Ing nem sasi kepungkur, kita wis entuk langkah pisanan saka panyuntingan DNA sing bisa digunakake kanthi apik ing sel sing gampang diowahi, nanging sel kulit sing sabar mbuktekake dadi luwih bandel. Saiki kita ngupayakake manawa kita duwe protokol sing aman lan efektif kanggo ngowahi DNA ing sel sing penting.

Kapindho, kita pengin nggawe nanopartikel sing bisa nggawa mesin panyuntingan DNA iki menyang sel kulit kanthi formulasi krim topikal sing gampang ditrapake. Kita lagi nyobi karo rumus beda kanggo nanopartikel iki. Kita wis entuk sawetara asil sing njanjeni nglamar nanopartikel ing sel ing sajian, lan saiki lagi nyoba ing kulit model. Iki bakal luwih angel (kulit wis berkembang khusus kanggo nyegah kedadeyan), nanging ing pasien EB, alangan kulit wis saya lemah lan kaganggu. Kita lagi njelajah cara kanggo ngobati kulit model kanggo niru kulit pasien EB, lan muga-muga bisa nanopartikel nembus luwih jero menyang jaringan.

Saiki, kita lagi ngobrol karo Economist supaya wartawan teka lan mirsani karya kita supaya bisa nulis artikel babagan kemajuan kita.