Kemitraan: RDEB model kanker pra-klinis

Peneliti wis nggawe model saka owah-owahan genetis umum katon ing RDEB cSSC lan digunakake kanggo nggawe model ngendi gen kolagen-7 wis rampung dibusak. Model liyane sing lagi dibangun yaiku ngowahi sel kulit supaya tumindak kaya sel tumor cSSC tanpa owah-owahan ing sistem kekebalan.

Sel saka papat pasien EB uga wis sukses tuwuh ing laboratorium. 'Garis sel' iki bisa ngasilake sel kulit EB tanpa wates kanggo digunakake kanggo eksperimen tes obat ing mangsa ngarep.

Peneliti Utama: Prof Gareth Inman minangka Direktur Strategi Riset ing Cancer Research UK (CRUK) Institut Skotlandia. Pasinaon kasebut fokus ing karsinoma sel skuamosa kulit, kalebu ing pasien sing urip karo Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa.

Rekan peneliti: Prof Karen Blyth, CRUK Scotland Institute;

Kolaborator: Prof Owen Sansom, CRUK Scotland Institute, Prof Crispin Miller, CRUK Scotland Institute, Dr Andrew South, Thomas Jefferson University, Philadelphia, Prof Irene Leigh, Queen Mary's University, London, UK lan Dr Alexander Nyström, Universitas Freiberg, Jerman.

"Penting, kita bakal ngembangake model pra-klinis sing penting kanggo uji pra-klinis sing ketat kanggo agen terapeutik sadurunge nyoba ing populasi pasien sing nekat ... riset.”

– Prof. Inman

Judhul hibah: Model pra-klinis karsinoma sel skuamosa RDEB.

Recessive Dystrophic Epidermis Bullosa (RDEB) disababaké déning mutasi warisan ing gen COL7A1 sing ngode kolagen tipe VII (C7), komponen utama fibrils anchoring sing dibutuhake kanggo integritas struktur epidermis-prapatan ing kulit. Pasien RDEB nandhang rapuh kulit sing abot, kulit blistering lan tatu sing terus-terusan lan duwe risiko dhuwur banget kanggo ngembangake karsinoma sel skuamosa kulit (cSCC) awal-awal, agresif lan pungkasane bisa nyebabake. RDEB cSCC berkembang ing lingkungan permisif inflamasi kronis, penyembuhan tatu lan fibrosis.

Ana pangerten sing ora cukup babagan kedadeyan genetik mutasi sing nyebabake pembentukan tumor lan cara sel tumor sesambungan karo kulit sing wis entek C7. Akibate, ora ana terapi target sing disetujoni kanggo perawatan penyakit sing ngancurake iki. Kasunyatan sing ora bisa ditrima iki amarga ana kekurangan model eksperimen RDEB cSCC sing kanthi setya rekapitulasi genetika tumor lan interaksi lingkungan mikro tumor. Ing kene kita bakal nyepetake kesenjangan iki kanthi ngupayakake ngembangake lan mratelakake molekuler negara sing direkayasa sacara genetis lan model syngeneic sing bisa direproduksi lan bisa ditransplantasi saka RDEB cSCC sing kanthi akurat nggambarake tumor lan genetika inang. Kita bakal nemtokake peran mundhut C7 ing tumorigenesis lan kita bakal interogasi lanskap molekuler tumor lan entuk wawasan sing luwih jero babagan patogenesis RDEB cSCC. Model kasebut bakal nyedhiyakake platform sing ora ana regane kanggo mangerteni perkembangan penyakit RDEB cSCC lan sistem kritis sing kuat kanggo nguji obat sing ngarahake proses nyopir sadurunge uji klinis pasien ing mangsa ngarep.

Pasien RDEB kerep ngalami tumor kulit sing agresif (cSCC) kanthi onset awal. Pangerten rinci babagan RDEB cSCC tetep angel dipahami lan ora ana perawatan sing efektif utawa terapi target sing disetujoni. Salajengipun, ana sawetara model pra-klinis sing kasedhiya kanggo mangerteni acara biologis sing nyebabake pangembangan lan kemajuan RDEB cSCC, kabeh sing saiki ngalami caveats saka relevansi penyakit cSCC, kepraktisan panggunaan lan amenability kanggo tes obat pra-klinis. kanggo terapi sing dibutuhake banget kanggo komplikasi RDEB sing ngancurake lan pungkasane bisa nyebabake. Ing kene kita bakal ngembangake model-model syngeneic RDEB cSCC sing direkayasa kanthi otomatis lan gampang dilacak adhedhasar kedadeyan genetik kanker iki. Kita bakal menehi cahya anyar babagan patogenesis penyakit sing bisa ngenali target anyar kanggo intervensi terapeutik. Kita bakal nemtokake pentinge relatif saka mundhut ekspresi C7 saka sel tumor lan keratinosit epidermis lan kompartemen fibroblast dermal ing kulit kritis kanggo nargetake cocok strategi penggantian terapi C7 mangsa. Sing penting, kita bakal ngembangake model pra-klinis sing penting kanggo uji pra-klinis sing ketat kanggo agen terapeutik sadurunge nyoba ing populasi pasien sing nekat.

Model sing bakal dikembangake ing kene bakal cocog kanggo ora mung nguji hipotesis biologi sing muncul nanging uga kanggo studi intervensi obat pencegahan presisi, studi perawatan obat lan kanggo desain jadwal perawatan obat lan studi keracunan, ngoptimalake kemungkinan uji klinis sing aman lan efektif lan implementasine strategi terapeutik anyar sing dibutuhake banget.

Resesif Dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) yaiku kondisi genetik langka sing disebabake dening owah-owahan gen sing diarani COL7A1, sing tanggung jawab kanggo nggawe protein sing diarani kolagen tipe VII (C7). Protein iki mbantu nempelake lapisan njaba kulit (epidermis) menyang lapisan njero (dermis), sing penting kanggo njaga kulit tetep kuwat lan utuh. Wong sing duwe RDEB duwe kulit sing rapuh banget sing gampang blister lan tatu, lan duwe risiko sing luwih dhuwur kanggo ngalami kanker kulit sing diarani karsinoma sel skuamosa kulit (cSCC). Kanker iki asring diwiwiti awal, tuwuh kanthi agresif, lan asring mbatesi urip pasien kasebut. RDEB cSCC berkembang ing lingkungan sing kulit terus-terusan radhang, mari saka tatu, lan tatu.

Sayange, kita isih durung ngerti kanthi lengkap apa sing nyebabake kanker kulit dibentuk ing wong sing duwe RDEB utawa kepiye sel kanker sesambungan karo kulit sing ora duwe protein C7. Amarga iki, saiki ora ana perawatan sing disetujoni khusus kanggo penyakit iki. Salah sawijining alasan utama yaiku kekurangan model eksperimen sing bisa niru owah-owahan genetik sing kompleks lan lingkungan tumor sing katon ing manungsa kanthi RDEB cSCC.

Kanggo ngatasi iki, kita ngupayakake nggawe model anyar sing luwih nggambarake RDEB cSCC. Iki bakal mbantu kita sinau kepiye kelangan C7 nyumbang kanggo pangembangan kanker lan njelajah biologi penyakit kasebut kanthi luwih jero. Tujuane yaiku nggawe model sing ora mung nambah pemahaman babagan RDEB cSCC nanging uga ngidini kita nyoba obat-obatan anyar sing bisa mbantu nambani penyakit kasebut sadurunge pindhah menyang uji klinis manungsa.

Kabeh riset iki minangka bagean saka proyek limang taun, lan kita ngarep-arep temuan bakal nyebabake perawatan sing luwih apik lan pemahaman sing luwih jero babagan RDEB lan kanker kulit sing ana gandhengane. (Saka laporan kemajuan 2025.)