Skip isi

Repurposing obat anti-scarring ing RDEB (2023)

Proyèk iki bakal nyedhiyani bukti kanggo repurposing saka loro obat sing wis ana kanggo nambani lan nyuda scarring ing RDEB sing ndadékaké kanggo mundhut lan gabungan saka driji lan gejala mengaruhi mata lan bagean awak liyane.

Gambar Dr Daniele Castiglia

Dr Daniele Castiglia minangka Direktur Laboratorium Biologi Molekuler lan Sel ing Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS ing Roma, Italia. Panaliten kasebut nduweni tujuan kanggo ngasilake bukti yen obat anti-fibrotik sing ana bisa nyuda jaringan parut (fibrosis) ing RDEB. Owah-owahan ing gen COL7A1 tegese wong sing duwe RDEB ora duwe protein kolagen ing kulit. Nanging, beda-beda ing jumlah utawa aktivitas protein liyane bisa nyebabake gejala kasebut luwih utawa kurang abot. Yen tingkat protein liyane iki bisa diowahi karo obat-obatan sing wis ana, parut sing ndadékaké mundhut lan fusi driji lan gejala sing mengaruhi mata lan bagéan awak bisa suda.

Waca liyane ing blog peneliti kita

 

Babagan pendanaan kita

 

Pimpinan Riset Dr Daniele Castiglia
Lembaga Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IRCCS, Italia
Jinis EB RDEB
Keterlibatan pasien Ana
Jumlah pendanaan €160,000 (dibiayai bareng karo DEBRA Austria)
Dawane proyek 3 taun (diperpanjang amarga Covid)
Tanggal wiwitan Desember 2018
ID internal DEBRA Castiglia1

 

Rincian proyek

Peneliti nemokake yen rong obat (givinostat lan asam valproat) mbantu nggawe sel kulit RDEB sing tuwuh ing laboratorium luwih sehat. Asam valproat uga bisa nyuda gejala RDEB sing mengaruhi mata, rambut lan kulit. Asam valproat disetujoni lan digunakake digunakake kanggo kondisi liyane. Pakaryan iki nyedhiyakake bukti kanggo ndhukung supaya bisa digunakake maneh kanggo alon-alon wiwitan lan kemajuan gejala ing wong sing nandhang RDEB.

Peneliti nerbitake review babagan fibrosis kulit ing taun 2021.

Dr Daniele Castiglia minangka ahli genetika molekuler lan Direktur laboratorium biologi molekular lan sel ing Istituto Dermopatico dell'Immacolata, IDI-IRCCS ing Roma. Dheweke wis luwih saka 20 taun kerja ing bidang EB lan genodermatosis liyane sing entuk katrampilan khusus sing ana hubungane karo basis molekul lan korélasi genotip-fenotip. Aktivitas riset dheweke fokus ing mekanisme seluler lan molekuler komplikasi EB kanggo mbukak target novel kanggo pendekatan terapi sing ngowahi penyakit.

"Proposal kita ngarahake nguji potensial terapeutik saka rong obat epigenetik, sing wis digunakake ing tingkat klinis ing kelainan fibrotik liyane."

- Dr Daniele Castiglia

Judhul Grant: Potensi terapi anti-fibrotik saka inhibitor deacetylase histone (HDACi) kanggo bulosa epidermolisis dystrophic resesif.

Observasi nuduhake yen kesalahan genetis sing nyebabake kekurangan kolagen VII ora mung sabab saka keruwetan penyakit ing resesif dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB). Gen liyane, disebut 'gen modifier', (gen sing mengaruhi utawa ngganti ekspresi gen liyane), uga bisa nambah utawa nambah penyakit gumantung saka aktivitase. Gen modifier iki lan efeke bisa ditargetake kanthi terapeutik (kanggo nyoba lan golek perawatan) kanggo nyuda gejala lan duweni potensi ngganti penyakit kasebut. Iki bisa ditindakake saliyane nargetake kesalahan genetis asli.

Owah-owahan sing diwarisake utawa "epigenetik" yaiku sing ngowahi aktivasi gen tanpa ngganti DNA utawa urutan genetik. Padha bisa tanggung jawab kanggo beda ing gen modifier.

Keprigelan utama ing RDEB yaiku anané inflamasi lan fibrosis progresif saka kulit lan mukosa (rongga lisan, esofagus, lan liya-liyane) sing nyebabake masalah sing abot, kayata deformitas mitten (fusi driji), striktur (penyempitan esofagus) lan kanker sing gegandhengan karo EB. Gegandhengan karo iki, protein sing diarani TGF-β sing ngaktifake akeh respon sel, micu sinyal molekul sing tanggung jawab kanggo wiwitan lan kemajuan fibrosis kulit RDEB.

Temuan eksperimen nuduhake yen owah-owahan epigenetik bisa nyebabake keruwetan penyakit RDEB kanthi nyurung sel menyang fibrosis nalika kulit tatu lan iki bisa dadi target perawatan. Klompok iki nemokake manawa obat-obatan cilik sing nargetake siji jinis owah-owahan epigenetik sing diarani asetilasi histon (molekul sing mengaruhi cara DNA dilipat tinimbang make-up genetis) bisa nyuda fibrosis RDEB lan aktivitas TGF-β.

Proposal iki ditujokake kanggo nguji potensial terapeutik utawa perawatan saka rong obat "epigenetik", sing wis digunakake sacara klinis ing kelainan fibrotik liyane, kanggo nyuda lan nundha komplikasi sing ana gandhengane karo penyakit ing model laboratorium RDEB.

DNA (tali abang) dibungkus ing histones (manik biru). DNA kompak digandhengake karo gen ora aktif nalika modifikasi histon, disebut asetilasi (Ac) ngidini DNA dadi kurang kental, status sing biasane milih aktivasi gen. Kanthi nyandhet deacetylases histone (HDACs), obat epigenetik, kayata givinostat lan asam valproat, ningkatake asetilasi histone, saéngga ningkatake ekspresi gen. Gen modifier kanthi efek anti-fibrotik bisa diaktifake.

Klompok kasebut bakal nyelidiki kemampuan "epidrug" iki kanggo ngowahi ekspresi gen kanggo mbantu ngatasi fibrosis ing kulit RDEB. Rong obat sing bakal dites ing riset iki yaiku givinostat, inhibitor deasetilasi histon (HDACi) sing ana ing uji klinis kanggo sawetara kondisi, lan obat sing disetujoni disebut asam valproic sing dilisensi kanggo kondisi medis liyane, loro-lorone dikenal. duwe efek antifibrotik sing dituduhake ing riset sadurunge. Asil saka riset iki muga-muga bisa mimpin kanggo uji klinis luwih bisa nggunakake maneh utawa nggunakake obat-obatan kanggo ngatasi fibrosis RDEB lan masalah sing ana gandhengane.

Akeh pengamatan mbuktekake yen jumlah kolagen VII ora mung sabab saka keruwetan penyakit ing pasien resesif epidermolisis bullosa (RDEB) dystrophic; gen liyane, disebut gen modifier, bisa nambah utawa worsen kawujudan penyakit gumantung apa padha luwih utawa kurang aktif. Mula, gen modifier lan efeke bisa ditargetake kanthi terapeutik kanggo nyuda gejala lan ngatasi penyakit.

Keprigelan utama ing RDEB yaiku anané inflamasi lan fibrosis progresif (indurasi) kulit lan mukosa (rongga lisan, esofagus, lan liya-liyane) sing nyebabake manifestasi penyakit sing abot, kayata deformitas mitten, striktur lan kanker. TGF-β, protein sing ngaktifake akeh respon sel, micu sinyal molekul sing tanggung jawab kanggo wiwitan lan kemajuan fibrosis kulit RDEB.

Owah-owahan sing diwarisake sing ngowahi aktivasi gen tanpa ngowahi urutan DNA kita dikenal minangka owah-owahan epigenetik. Bisa uga tanggung jawab kanggo beda gen modifier lan manifestasi klinis ing individu RDEB.

Kita nemokake yen obat-obatan cilik sing ngarahake owah-owahan epigenetik utama, asetilasi histone, bisa nyuda fibrosis fibroblast RDEB lan aktivitas TGF-β.

Proposal kita ditujokake kanggo nguji potensial terapeutik saka rong obat epigenetik, sing wis digunakake ing tingkat klinis ing kelainan fibrotik liyane, kanggo nyuda lan nundha manifestasi penyakit saka model RDEB. Kita nemokake yen salah siji saka rong obat kasebut bisa nglawan fibrosis kulit lan perkembangan penyakit kanthi ngurangi manifestasi abot kayata mundhut digit lan parut kornea. Panaliten ditindakake kanggo njelajah efek molekuler lan seluler saka administrasi obat. (Saka laporan kemajuan 2022).

Akeh pengamatan mbuktekake manawa jumlah kolagen VII ora mung sabab saka keruwetan penyakit ing pasien epidermolisis bulosa (RDEB) dystrophic resesif; gen liyane, disebut "gen modifier", bisa nambah utawa worsen kawujudan penyakit gumantung apa padha luwih utawa kurang aktif. Mula, gen modifier lan regulasi lan aktivitase bisa ditargetake kanthi terapi kanggo nyuda gejala lan ngatasi penyakit. Contone, owah-owahan ing ekspresi gen decorin lan TGF-β, rong molekul sing ana ing lingkungan mikro kulit, wis dilapurake ing RDEB sing digandhengake karo variabilitas keruwetan penyakit, lan loro panaliten wis nuduhake yen ngirim dekorasi ing kulit sing kena pengaruh RDEB bisa ningkatake fenotipe penyakit. kanthi counteracting aktivitas TGF-β, keluwihan kang micu sinyal molekul tanggung jawab kanggo wiwitan fibrosis kulit lan kemajuan. Pancen, keprihatinan utama ing RDEB yaiku anané inflamasi lan fibrosis progresif (indurasi) kulit lan mukosa (rongga lisan, esofagus) sing nyebabake manifestasi penyakit sing abot, kayata deformitas mitten, striktur lan kanker.

Owah-owahan warisan sing ngowahi aktivitas gen tanpa ngowahi urutan DNA dikenal minangka owah-owahan epigenetik. Dheweke bisa uga tanggung jawab kanggo bedane gen modifier lan manifestasi klinis ing individu RDEB. Asil karya kita nuduhake yen owah-owahan epigenetik utama, sing dikenal minangka asetilasi histone, diowahi ing kulit RDEB. Kajaba iku, kita nemtokake loro "obat epigenetik" (givinostat lan asam valproic) sing ngarahake asetilasi histone lan nemokake yen loro-lorone bisa nglawan prilaku profibrotik fibroblast kultur saka individu RDEB, kalebu mitigasi aktivitas TGF-β.

Proposal kita banjur dituju kanggo nguji kemampuan loro obat kasebut, sing wis diuji ing kelainan fibrotik liyane ing tingkat praklinis, kanggo nyuda lan nundha manifestasi penyakit RDEB ing model tikus RDEB. Kita nemokake yen asam valproat bisa nglawan fibrosis kulit lan kanthi efisien nyuda komplikasi penyakit, kayata mundhut digit lan parut kornea. Obat iki tumindak kanthi nglawan efek sing gumantung karo TGF-β, (deposisi matriks sing ora normal, proliferasi sel sing tambah, aktivasi jalur sinyal profibrotik lan protumorigenik). Amarga asam valproat disetujoni lan digunakake kanthi akeh ing praktik klinis kanggo kondisi non-kulit, bisa digunakke kanggo nglawan wiwitan lan perkembangan fibrosis uga ing individu RDEB. (Saka laporan pungkasan 2023.)